分子医学研究院谭蔚泓院士团队与核医学科刘建军主任团队科研合作再结硕果

分子医学研究院谭蔚泓院士团队与核医学科刘建军主任团队科研合作再结硕果

(通讯员:王若文、何阿信、姬丁坤、杨洋 )分子影像学在靶向分子药物研发、肿瘤诊断和治疗中发挥着重要作用。近期,我院谭蔚泓院士团队与核医学科刘建军主任团队积极开展合作研究,合作发展新型核酸分子诊疗探针新策略和寡核酸药物递送新方法,并在国际权威杂志发表两篇研究成果。


新型核酸分子诊疗探针新策略

谭蔚泓院士团队与刘建军主任团队联合在国际权威期刊ACS NANO(IF=15.881)发表了一种基于金纳米簇的核酸适配体自组装策略,为提高核酸适体的在体稳定性及肿瘤靶向识别能力提供新方法。

研究人员发展了一种简单、高效的非共价修饰策略用于提高核酸适体的在体稳定性。研究人员通过简单的“一步法”分子工程策略,将正电荷纳米金(GNCs)与负电荷核酸适体进行简单混合,利用电荷的相互作用进行自组装,高效制备得到单分散、稳定的GNCs@Aptamer组装体。研究表明,该组装体可将核酸适体的抗酶切能力从3小时提高到48小时,大大增加核酸适体的在体稳定性。PET/CT成像结果显示,相比核酸适体,GNCs@Aptamer组装体具有更长的体循环时间和更好的肿瘤富集能力。总而言之,这种简单、高效的自组装策略可显著提高核酸适体在体稳定性,为核酸适体药物向临床应用及转化提供了新思路。

上海交通大学医学院分子医学研究院夏芳芳为该文第一作者,肖泽宇刘建军谭蔚泓为共同通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金等支持。

寡核酸药物递送新方法

谭蔚泓院士团队、王若文研究员团队与刘建军主任团队联合在Nucleic Acids Research (IF: 16.971)发表程序化修饰核酸结构、调控与血液中白蛋白相互作用以实现长循环时间的研究结果(doi:10.1093/nar/gkac156)。

针对寡核酸在医学、生物及材料等领域应用中局限性,谭蔚泓院士创造性提出“分子元素”概念:分子元素是指可通过磷酸二酯键链接构建核酸高分子的核苷酸基元的通称(包括含天然AGCTU碱基或各种功能化人工碱基的核苷酸分子)。通过发展功能性固相模块,可将功能性“分子元素”通过DNA合成仪程序化链接、构建寡核酸分子;基于“分子元素”序构的核酸分子具有化学性质稳定,抗生物酶解活性高,功能丰富,制备工艺成熟的特点。刘建军主任引领的仁济医院核医学科在推进核酸适体分子影像探针的临床研究中,提出调控核酸分子在血液循环中的稳定性与保留时间是临床试验取得进一步突破的重要因素。基于非天然“分子元素”的优势,王若文研究员带领团队在前期非天然疏水碱基F(图1A)的研究基础上,结合白蛋白- F碱基配体的分子对接模型(图1B),提出引入F碱基“分子元素”对核酸适体结构进行优化,调控核酸与白蛋白相互作用,从而实现在血液循环中良好生物稳定性与长循环时间。

图1 Rational design, synthesis, and screening of aptamer derivatives.  (A) Synthesis of oligonucleotide library modified with F bases from phosphoramidite F and screening of an optimum molecule binding to albumin. (B) Molecular docking of F base analog with albumin.

该团队应用自主研制的固相合成试剂,通过DNA合成仪自动化序构系列含有分子元素F的核酸适体Sgc8类似物库;经系列生物实验筛选,发现优选分子Sgc8-F23在保持原有核酸适体靶向性的同时,具有提高的生物稳定性;且能与形成稳定的白蛋白-寡核酸复合物(albumin-oligonucleotide complex, AOC)。通过移植肿瘤细胞的小鼠活体成像实验,验证了经尾静脉注射的Sgc8-F23在进入血液循环后迅速与白蛋白结合并分布及全身、持续向肿瘤部位富集长达50小时以上。引入分子元素F修饰可提升寡核酸在血液循环中的保留时间30-50倍,且优于现有胆固醇修饰(Sgc8-chol)及长碳链修饰(Sgc8-C18) 技术。该团队还进一步对技术的通用性进行了验证,发现在其它核酸适体、ASO与siRNA中引入分子元素F可在不影响原有核酸分子生物活性同时,显著延长其血液循环时间;这一技术为寡核酸药物递送提供新策略。

上海交通大学医学院分子医学研究院杨偲、孙洋与仁济医院核医学科赵海涛为该文共同第一作者,王若文、刘建军谭蔚泓为共同通讯作者。该项工作得到国家基金委项目资助。

上述两项工作的发表是我院基础与临床科室紧密合作,优势互补,合作共赢的学科交叉成果。分子医学研究院与核医学科各团队将在研制新型核酸分子诊疗探针和药物方面继续开展更加深入的合作研究,坚持走将基础研究和临床应用相结合的创新道路,积极开展科研攻关,建立系统性科研合作,利用分子医学工具解决重大临床和生物医学问题。

原文链接:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c05265

原文链接:
https://doi.org/10.1academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac156/6549378?searchresult=1002/smll.202104402